小さなHER2陽性乳癌の「予後」と「薬物療法」

1) 対象と背景

ここでいう「小さな」HER2陽性乳癌は、一般にT1mi（微小浸潤≤1mm）/T1a（>0.1–≤0.5cm）/T1b（>0.5–≤1.0cm）/T1c（>1.0–≤2.0cm）かつN0を指します。ホルモン受容体（HR）陽性/陰性、組織学的異型度、脈管侵襲（LVI）の有無などにより再発リスクは揺れます。ガイドラインは概ね、T1a/bの多くで術後補助療法は“縮小（de-escalation）”を基本とし、病態に応じて抗HER2療法の要否を検討する立場です。

2) 予後の概観

• T1miN0：NCCN/ESMOでは全身治療（抗HER2/化学療法）は原則推奨せず、HR陽性なら内分泌療法を考慮、という整理が一般的です（局所治療が基本）。ただし多発微小浸潤やHR陰性などの例外は個別検討。
• T1aN0：自然経過は比較的良好で、化学療法＋抗HER2の絶対上乗せ効果は小さい/不確実との系統的レビューもあります。一方でHR陰性や高異型度、LVI陽性では相対的利益が増える可能性が示唆されます。
• T1b/cN0：再発リスクはT1aより高く、抗HER2療法併用の補助療法による明確なリスク低下が多数の臨床・実臨床データで支持されています。代表はAPT試験とその追跡、必要に応じATEMPTの知見も参考になります。

3) 標準的な補助薬物療法（術後、pT1a–cN0想定）

1. THレジメン（週1パクリタキセル＋トラスツズマブ）

APT試験はT≤3cm・N0のHER2陽性398例超を対象に、パクリタキセル12週＋トラスツズマブ計1年の単群第II相。最終10年解析で10年iDFS 91.3%、RFI 96.3%、OS 94.3%、乳癌特異的生存98.8%と極めて良好でした。末梢神経障害は課題ですが、**T1b/cや臨床的に“低〜中等度リスク”**の多くで現実的な第一選択です。

1. T-DM1単剤1年（ATEMPT）

ATEMPT試験（T-DM1 1年 vs TH、3:1無作為化）5年追跡では、T-DM1群の5年iDFS 97.0%、遠隔再発はわずか3例。総合的な“臨床的に関連する毒性”の頻度は概ねT-DM1 46% vs TH 47%で同程度ながら、T-DM1は末梢神経障害・脱毛が少なく、一方で肝酵素上昇・血小板減少、治療中止がやや多いという“毒性の質”の違いが特徴です。THが難しい神経障害リスク症例や、仕事・QOL面で“脱毛/しびれ”を特に回避したい患者で選択肢になります（保険適用・費用は地域差に留意）。

1. いつ“強化”を考えるか

T1cでもN0なら通常はTH（またはT-DM1）で十分とされますが、HR陰性・高異型度・広範LVIなどの“生物学的高リスク”であれば、TCbH（ドセタキセル＋カルボプラチン＋H）等を検討する施設もあります。一方補助PERTUZUMABはAPHINITY長期追跡で主にリンパ節陽性群に恩恵が残ることが再確認されており、N0例での routine 追加は推奨されません。

4) 例外・個別化：年齢/併存症と治療縮小

RESPECT試験（日本、70–80歳）では、トラスツズマブ単剤 vs 化学療法＋トラスツズマブを比較。3年DFS：89.5% vs 93.8%で非劣性は証明されずでしたが、毒性は明らかに軽く、QOLは良好という結果。強い虚弱性や有害事象懸念で化学療法が困難な高齢者では、十分な説明と合意のうえ単剤Hを“臨床的に意味のある選択肢”として検討し得ます（標準よりは妥協案）。

5) 投与期間と心毒性の扱い

• トラスツズマブ期間：国際的標準は**“1年”ですが、PERSEPHONEでは“6か月”が“12か月”に対し非劣性を示し、心障害など有害事象も少ないことが報告されています。低リスク例や心機能低下時の短縮検討**にエビデンスがあります（ただし国/施設で運用差がある点に留意）。
• 心機能管理：H/T-DM1いずれも心毒性は稀だがゼロではないため、開始前・治療中のLVEFモニタリングが推奨。ATEMPT解析では**T-DM1の重度LVEF低下は約0.8%**と低頻度でした。

6) 実践アルゴリズム（目安）

• T1miN0：全身治療不要（HR陽性なら内分泌療法＋放射線を状況に応じ検討）。
• T1aN0：
  • HR陽性・低グレード・LVI陰性→経過観察±内分泌療法も妥当。抗HER2導入は症例選択。
  • HR陰性／高リスク所見→**TH（12週＋H計1年）**を積極検討。
• T1bN0：TH（標準）、代替としてT-DM1 1年を状況で選択。HR陽性なら内分泌療法追加。
• T1cN0：多くはTH（またはT-DM1）。HR陰性・高リスクではTCbH等を個別検討。術前療法はサイズ推定が不確か/多発などのときに選択肢。
• 高齢・ハイフレイル：H単剤という“縮小プロトコール”は非劣性は未達だが臨床的な妥当性あり。合併症や患者価値観とバランス。
• PERTUZUMAB追加：N0では原則不要（APHINITY長期で恩恵は主にN+）。
• H期間短縮：6か月Hは非劣性の根拠あり。心毒性や社会的要因で個別短縮を検討。

7) 日本の実臨床メモ

日本乳癌学会（JBCS）ガイドラインは国際指針と概ね整合し、**小腫瘍HER2陽性では“TH中心の縮小補助療法”**を基盤に個別化する流れです（病理診断・HER2判定はASCO/CAP 2023改訂を反映）。個々の適応・用法は最新版の院内レジメン/診療科方針に従ってください。

まとめ（ポイント）

• T1miは原則、全身治療不要。T1aは症例選択、T1b/cは**TH（±内分泌）**が実臨床の柱。
• APT最終10年は長期成績きわめて良好で“縮小補助療法”の標準を確立。ATEMPTはT-DM1の高い有効性と毒性プロファイルの違いを示し、THの代替になり得る。
• PERTUZUMABはN0では通常不要。H 6か月短縮は非劣性の根拠あり、心毒性や合併症で活用。高齢/脆弱例ではH単剤という“現実的な選択肢”も、非劣性未達を説明のうえで。