確定診断・病期診断・gBRCA検査
        ↓
術前：ペムブロリズマブ＋化学療法
        ↓
手術（乳房＋腋窩）
        ↓
術後：ペムブロリズマブ継続
        ↓
病理結果により
  ・pCR：ペムブロリズマブ完遂
  ・遺残あり：gBRCAならオラパリブを重視
               非gBRCAまたは免疫療法非使用例ではカペシタビンを検討
        ↓
放射線治療を適切に組み合わせる

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<トリプルネガティブ乳がんに関連するニュース＞

EA1131試験の意義について（ECOG-ACRIN EA1131）

術前化学療法後にトリプルネガティブ乳がん（TNBC）が残存する患者を対象としたプラチナベースの化学療法とカペシタビンの術後無作為化第III相試験　J Clin Oncol. 2021 Aug 10;39(23):2539-2551

【結論】　プラチナ系製剤（カルボプラチン）は、BasalサブタイプのTNBCが術前化学療法後に遺残した患者の転帰を改善せず、カペシタビンと比較してより重篤な毒性を伴うことが明らかになった。

【意義・解釈について】BasalサブタイプのTNBCにプラチナ系製剤が有効であるとの前臨床モデルの結果からこの研究は行われたが、プラチナ製剤はカペシタビンの成績を改善することなく、毒性のみが有意に強く、その使用は勧められないと結論付けた（カペシタビンが標準治療）。

<早期トリプルネガティブ乳がんの治療のまとめ＞

１）腫瘍の大きさが2㎝以上あるトリプルネガティブ乳がんには術前化学療法を（第一選択として）考慮する。
２）大多数の患者さんにはアントラサイクリン系とタキサン系の逐次レジメンが推奨される。
３）術前化学療法において週1回のナブパクリタキセルがパクリタキセルに代わる可能性がある。
４）術前化学療法においてプラチナ製剤（通常はカルボプラチン）の追加が考慮される。
５）アントラサイクリンが適合しない患者さんに対しては、カルボプラチン＋ドセタキセルが代替レジメントして考慮される。
６）標準的な術前化学療法でpCR（病理的な腫瘍の消失）が得られないハイリスクの患者さんには、術後にカペシタビンを6～8サイクル追加することが考慮される。
７）近い将来、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブなどの免疫療法剤を術前療法として考慮する必要がある。
８）TILが30％以上のステージ１乳癌のような特殊な症例では、レトロスペクティブのデータをもとに化学療法を省略することも考慮される。

９）Luminal androgenサブタイプに対する抗アンドロゲン剤、BRCA1/2病的変異例に対するPARP阻害剤を用いた新しい臨床試験が必要である。

トリプルネガティブ乳がんの典型的所見（核異型度：グレード３　組織異型度：グレード３）

トリプルネガティブ乳がんの免疫染色パターン ER(-) PgR(-)  HER2(-) 高Ki67

トリプルネガティブ乳がんのQ and A

初めに

トリプルネガティブ乳がんはエストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PgR）、HER2蛋白の過剰発現をいずれも認めないがんのことです。これらはがんの増殖がホルモン（エストロゲン、プロゲステロン）やHER2蛋白に依存していないことを示しています。そしてトリプルネガティブ乳がんはホルモン剤、HER2蛋白受容体をターゲットにした薬剤には効果がありません。トリプルネガティブ乳がんは乳がん全体の15％程度を占めています（日本）。

トリプルネガティブ乳がんとは？

細胞の受容体は細胞内や、細胞表面にある特殊な蛋白であり、これらの受容体蛋白は細胞のいわば目や耳に相当するものです。正常の乳腺細胞の内部や表面にあるホルモン受容体はエストロゲンやプロゲステロンなどのホルモンから情報を受け取ります。ホルモンから見ると、これらは細胞にある受容体と結合し、細胞が増殖などの機能を果たす指令を提供することになります。70％程度の乳がんがホルモン受容体が陽性であり、ホルモンが増殖に関与しています。

一方で、15％くらいの乳がんにおいてHER2蛋白が過剰発現しています。正常の乳腺細胞においては、HER2は細胞の増殖を刺激する働きがあります。乳がん細胞においてHER2蛋白が過剰にある時は、細胞は非常に早く増殖し、分裂することになります。ホルモンの働きやHER2を標的にした治療（標的療法）では、エストロゲン、プロゲステロン、HER2蛋白の効果を減弱させ、乳がん細胞の増殖を遅らせ、停止させます。

トリプルネガティブ乳がんの特徴

トリプルネガティブ乳がんのは他の乳がんに比較してよりアグレッシブで、予後不良であり、これらはトリプルネガティブ乳がんを標的とする治療薬が少ないことが関与しています。トリプルネガティブ乳がんは転移を起こす確率、再発する確率が他の乳がんより高いことが知られています。

トリプルネガティブ乳がんはがんのグレードが高く、多くはグレード３です。また多くがベーサル様細胞（これは乳管の基底膜細胞様という意味）と言われており、ベーサルタイプ乳がんは進行が早く、より悪性度が高い乳がんです。ベーサルタイプの乳がんの多くが、トリプルネガティブ乳がんで、またトリプルネガティブ乳がんの多くがベーサルタイプという関係になっています。

どういう人がトリプルネガティブ乳がんに罹る傾向があるか？

誰でも罹る可能性はありますが、以下のような特徴があります。
１） 若い方～50歳以下の方
２） 黒人、ヒスパニック系の方～アジア人は比較的少ないとされています
３） BRCA1遺伝子に変異がある方（遺伝性乳癌卵巣癌）

トリプルネガティブ乳がんと診断された場合

乳がんの中でもより悪性度が高く、治療標的（ホルモン受容体、HER2蛋白）が限られていると告げられるとより衝撃は大きいと思います。しかしながら冷静にこの二つの標的が欠けている（ホルモン受容体とHER2蛋白）だけだというように、冷静に捉える必要があります。病期（ステージ）やがんのグレードも一方で重要な要素になります。また、ホルモン療法と抗HER2療法以外にもいくつかの治療法があることを理解しておくことが重要です。

トリプルネガティブ乳がんの治療について

トリプルネガティブ乳がんの治療は通常、手術、放射線治療、抗がん剤治療で行われます。がん剤治療は、しばしば手術の前に行われます（数か月間の外来治療）。抗がん剤が先に行われ、手術の結果がんの組織が完全に消失する場合が30～50％に見られ（pCRという言い方をされます）、このような効果が得られた場合は完治できる可能性が高いと期待できます。

PARP inhibitors（商品名リムパーザなど）

HER2蛋白の過剰発現がなく、遺伝性乳がん（BRCA1またはBRCA2に病的変異あり）の場合はこの系統の薬剤が期待できます（相同組換え修復関連遺伝子変異を有する患者さんに効果が期待できると表現されます）。

免疫療法（商品名テセントリックなど）

免疫療法（テセントリック：アテゾリズマブ）が進行再発乳がんでPD-L1陽性のトリプルネガティブ乳がんに適応となっています。テセントリックは化学療法薬であるアブラキサンと併用して用いられます。

免疫チェックポイント阻害剤であるこの薬剤は、がんが免疫システムを回避するのを助けるPD-L1蛋白を標的にした薬剤です。PD-L1を阻害することでテセントリックは免疫システムががん細胞を見出し、排除することを可能にする薬剤です。

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）

乳がんの約10％〜15％を占めるTNBCは、依然として最も悪性度の高いサブタイプであり、一部の患者の早期の再発を特徴としている。ホルモン受容体陽性乳がんやHER2陽性の乳がんと異なり、明らかな標的治療がないため、TNBCはしばしば臨床的に治療が困難となる。 TNBCは細胞分裂が速く、ゲノムが不安定な高悪性度の腫瘍という特徴があり、化学療法のみの治療で、病理学的完全奏効（pCR）率が30％から40％に達する。しかしながらpCR率が高いにもかかわらず、TNBC患者の再発リスクは全体ではかなり高いという特徴を認めるた。DNA修復メカニズム、PI3K / mTOR阻害、アンドロゲン枯渇など、多くの分子経路が創薬に応用される可能性があるとして探究されている。最近、TNBC患者に2つの分子標的薬剤、即ちPARP阻害剤（オラパリブ）と免疫チェックポイント阻害剤（アテゾリズマブ）が利用可能になっているが、これらは現時点では進行再発例への適応にとどまっている。

トリプルネガティブ乳がんの術前療法後に腫瘍が遺残した場合、カペシタビン（ゼローダ）を追加するべきである

トリプルネガティブの患者さん、特に手術前に化学療法を行ったにもかかわらず残存病変がある患者さんは再発のリスクが高く、追加治療が必要かどうかは多くの治療医の悩みでした。

数年前、CREATE-X試験（日本・韓国）の結果が示されたとき多くの専門家は驚きました。ホルモン受容体陽性またはトリプルネガティブの患者さんに関わらず腫瘍が術前化学療法によって遺残した場合、ゼローダを追加することで再発率が低下することが有意に示されたからです。この結果は当初懐疑的にみられていましたが、その後に発表された2つの欧米での研究により、追加のゼローダの有効性が示され現在はこのゼローダの追加がトリプルネガティブ乳がんにおいて推奨されるようになりました。次もこれに関する話題（データ）です。

＜トリプルネガティブ乳がんの分子生物学的な分類と治療法の進歩の展望＞　以下は作成中

トリプルネガティブ乳がん治療の展望（2020年）

他の乳がんサブタイプと比較して、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の患者は、病期に関わらず予後が不良と考えられている。しかしながらこの数年で多くの画期的なゲノムおよび分子生物学的な発見があり、TNBCの生物学的な複雑さの理解を劇的に改善させる可能性が出てきた。ゲノム分析に基づくと、TNBCは多種多様な分子生物学的な異常を有する多様性のあるがんグループを構成していることが明らかになってきた。そしてそのような新しいターゲットに対して向けられた、多くの革新的な治療法を使用した新世代の臨床試験のためのプラットフォームを提供することになった。現在、2つのPARP阻害剤と1つの抗PD-L1モノクローナル抗体（化学療法との併用）が転移性TNBC患者の特定のサブグループで承認されており、この疾患も個別化医療の時代になってきた。TNBCのゲノムの全景を探索し、多くの実用的なターゲットについて議論したいと考える。また、主要な臨床を変えることになる臨床試験の結果、および転移性TNBC患者のための今後臨床導入される可能性がある個別化治療オプションについても議論していきたい。

他の乳がんサブタイプと比べて、TNBCは侵襲性が高く、早期の再発リスクが高い。患者はしばしば術後5年以内に再発し、その後の予後も不良である。 ER、PR、HER2の発現が陰性であるため、TNBCは内分泌療法および標的療法への反応が乏しい。非常に限られた治療レジメンのみがTNBCで利用可能であり、また有効性が低く、新しい治療法の開発が早急に必要である。

LAR（ルミナル・アンドロゲン受容体）サブタイプのTNBCはAR発現が陽性ですが、TNBCにおけるARのメカニズムと臨床的意義はまだ議論の余地があり、ARがTNBCの予後指標として使用できるかどうかについては、さらに検討する必要があります。 LARサブタイプの遺伝子変異の量が多く、主にPI3Kシグナル伝達遺伝子のPIK3CA、CDH1、PTEN、およびTP53遺伝子の遺伝子変異であることは注目に値します。したがって、PI3Kシグナル伝達経路をターゲットにすると、LARサブタイプTNBCの新しい治療標的になる可能性があります。

Mサブタイプ（間葉系サブタイプ）のTNBCサンプルにはPDGFRの高い発現がありますが、このサブタイプは対応する標的療法に感受性がありません。 MサブタイプTNBCが薬剤耐性を引き起こす他の調節メカニズムを持っているかどうかは、深く理解できていない。 MSL(mesenchymal stem-like)サブタイプは、血管新生関連の受容体PDGFRおよびVEGFRを過剰発現するため、抗血管新生療法を受けやすくなる可能性があります。免疫関連マーカーと免疫チェックポイント阻害遺伝子の高発現は、IM (immunomodulatory)サブタイプと他のTNBCサブタイプの主な違いです。したがって、IMサブタイプは、免疫チェックポイント阻害剤による治療の恩恵を受ける可能性があります。

MSL以外のすべてのTNBCサブタイプは、MYC遺伝子増幅の頻度が高く、BL1 (basal-like 1)およびMサブタイプも対応するmRNAの過剰発現を示します。 CDK1 / 2と制限酵素のコアコンポーネントBUD31の選択的阻害は、MYCを過剰発現するTNBC腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する可能性があり、TNBC、特にBL1とMサブタイプは、CDK1 / 2と制限酵素阻害剤による治療の恩恵を受ける可能性があることを示唆しています。

さらに、異なる標的化治療法は、異なるTNBCサブタイプおよび異常な遺伝子コピー数を持つタイプの変異に基づいて開発することが可能です。たとえば、BL1サブタイプはゲノムの不安定性が高く、TP53、BRCA1 / 2、およびRB1遺伝子の欠損とPPAR1遺伝子の増幅があるため、BL1サブタイプはPARP阻害剤に感受性がある可能性があります。 RB1、CDK4、およびCDK6の発現レベルは、CDK4 / 6阻害剤の感度に関連しています。 CDK4およびCDK6 mRNAの発現は低いがRB1の発現が高いLARおよびMSLサブタイプは、CDK4 / 6阻害剤に感受性がある可能性があります。

BLIA (basal-like immune-activated)とBLIS (basal-like immunosuppressed)は、予後が逆のTNBCサブタイプです。 BLISが最も予後不良ですが、BLIAはLAR、MES、およびBLISよりも予後が良好です。この違いは、TNBC腫瘍細胞における免疫シグナルの発現と薬剤耐性および予後との間の相関を示唆しているものと思われる。 BLIAタイプでは、NK細胞経路、B細胞受容体経路、DC経路、T細胞受容体シグナル経路、IL-12およびIL-7経路など、免疫細胞に関連するシグナル伝達経路が優位に増強されており、またSTAT、CTLA4、CXCL9、IDO1、CXCL11、RARRES1、GBP5、CXCL10 / 13の発現レベルも増加している。CXCL10は創薬可能ゲノムに属しているため、医薬品のターゲットになると期待されています。さらに、STAT阻害剤、サイトカインまたはサイトカイン受容体抗体、およびイピリムマブ（最近FDA承認のCTLA4阻害剤）が、BLIAサブタイプTNBCの治療に使用される可能性があります。 BLISタイプでは、ほとんどすべての免疫細胞シグナル伝達経路が抑制されていますが、ELF5、HOHMAD1、FOXC1、VTCN1、SOX6、およびSOX10遺伝子の発現レベルは優位に上昇しています。 PD-1またはVTCN1抗体は標的免疫チェックポイント治療に使用できると予想されています。 4つの異なるサブタイプ、LAR、MES、BLIA、およびBLISからのTNBC患者サンプルのDNAおよびmRNA発現データの統合分析は、CDK1が4つのTNBCサブタイプすべてで増幅されたことを示しました（BLIAサブタイプが最も高い発現を示しました）。したがって、CDK1はTNBC治療標的となる可能性があります。

同時に、TNBCサブタイプの改良により、古い薬の新しい使用はTNBCの有効性を改善するための重要な研究の方向性を示した。臨床試験の結果は、BL1およびBL2 TNBC患者はMSLおよびARサブタイプよりもタキサンの臨床的な奏効率が高いことを示しています。これらの薬剤をアントラサイクリンと組み合わせると、TNBCのBL1サブタイプの患者はより高いpCR率を達成できます。さらに、BL1サブタイプTNBCの患者はプラチナ薬に対してより感受性がある。タキサン、アントラサイクリン、およびプラチナ薬と組み合わせた療法によりBL1 TNBC患者は、より優れた臨床効果を得る可能性があることが示唆されています。もちろん、特定の薬物選択と投与法は、検証するためにより多くの臨床試験結果を必要とします。私たちはさまざまな種類の化学療法薬と抗体薬を分類し、それらがTNBCサブタイプに適していると推測しました。

新しい治療レジメンとして、免疫療法のさまざまなTNBCサブタイプへの効果は不明で、前臨床的な研究データが必要である。PD1 / PDL-1をターゲットとするTNBC免疫療法では、新しい標的抗体の研究開発に加えて、末梢血単核細胞に由来する腫瘍関連マクロファージ（TAM）がTNBC微小環境に動員されることが明らかにされてきています。抑制性サイトカインを分泌することにより、腫瘍浸潤リンパ球の機能的影響が弱まり、制御性T細胞が増加して腫瘍の成長と発達を促進します。興味深いことに、TAMは腫瘍環境でPD-1とPD-L1の発現を同時にアップレギュレートできます。したがって、TAMをターゲットにしてPD1 / PDL-1ターゲティング薬の有効性を改善することは、実現可能な新しいアイデアかもしれません。さらに、関連するCAR-T免疫細胞療法のターゲットの変更とそのような療法の安全性評価は、より多くの臨床データによって明らかにされる必要があります。

TNBCを内因性の様々な分子サブタイプと免疫学的多様性を持つ疾患として理解し、さまざまな臨床表現型（フェノタイプ）を認識する最近の進歩がありました。この新しいシナリオでは、よりターゲットを絞った効果的な治療のために、免疫分子シグネチャを組み込んだ早急な包括的サブ分類が必要です。対象となる標的阻害剤とチェックポイント阻害剤が最近いくつかの設定に組み込まれていますが、細胞毒性化学療法は依然としてTNBCに対する基幹の療法であり、同様の臨床病理学的特徴を持つ患者に異なった結果をもたらしている。

免疫組織化学的分子サブタイプのより完全なアクセス可能なパネルは、TNBCの治療における決定を改善しました。さらに、多くの場合、化学療法の生存と反応を予測するために腫瘍のより正確な分子分類が提案されており、標準的なレジメンへの用量漸増や新しい抗腫瘍薬の組み込み、新しい治療の必要性など、CAR-T免疫細胞療法、チェックポイント阻害剤、分子標的阻害剤などのオプションを加えた個別のアプローチが必要です。

以前は分子療法では近づき難い病気と考えられていたTNBCは、最近、固有の分子TNBCサブタイピングと正確な分類と予後予測のために、新しい標的療法を組み込むための最も研究が活性化している分野となりました。特定のバイオマーカーによって分類されたサブタイプ・分子生物学的なバリエーションと、現在の化学療法、免疫療法、および標的療法の組み合わせにより、TNBCの治療に大きな進歩が達成されようとしている。

いくつかのREVIEW文献をまとめて、現在のトリプルネガティブ乳がんの治療動向を整理していきたいと思います。

虎の門病院

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）について　（作成中）

はじめに

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、乳がん全体の15％程度を占めています。TNBCは、エストロゲンとプロゲステロンの受容体の免疫組織化学（IHC）による発現が1％以下で、HER2の過剰発現や増幅がないことが標準的な定義となっています。さらに、TNBCは通常、組織学的悪性度、増殖能が高く、増殖し、多くの壊死組織を伴っています。このタイプのがんは、40歳未満の女性、アフリカ系、ラテン系の女性、またはBRCA遺伝子（主にBRCA1遺伝子）の変異を有する女性に多く見られます。

TNBCの生物学的特性は、他の乳がんと比較して、たちが悪く、早期に再発し、遠隔転移を起こす傾向があります。TNBCの予後が悪いのは、主に標的治療法が確立されていないためです。化学療法に対する高い奏効率は、早期に耐性メカニズムが発現するため、時間的に長続きしません。早期のTNBCの相対的5年生存率は91％、局所進行期では65％、転移期では11％と報告されています。

＜本文＞

局所または局所進行TNBCの治療戦略は、CT（化学療法）、手術、放射線治療で構成される。治療法の選択は、原発巣の大きさ、位置、病変の数、リンパ節転移の有無、さらに年齢、閉経状態、一般的な健康状態、そして患者さんの希望に基づいて行われます。

閉経前の患者、特に若い患者さんでは、全身治療を開始する前に妊孕性温存技術（受精卵凍結など）の適応を考慮する必要があり、また患者の遺伝的な希望を考慮し、BRCA1/2検査も実施する必要がある。疾患の初期から、TNBCは全身性疾患であると考えるべきである。従来の画像診断技術では見えない微小転移の存在が乳がんの初期段階から存在すると考え、CTを用いて潜在的な病変の治癒を試みる必要がある。TNBCに効果があるとされている化学療法剤には、アントラサイクリン系薬剤（ドキソルビシンなど）、シクロホスファミド、タキサン系薬剤、プラチナ製剤、5-FU系薬剤、エリブリン、ゲムシタビンなどがあります。治療戦略としては、手術前に化学療法を投与する方法(NACT)と、手術後に化学療法を投与する二つの方法があります。

＜化学療法は術前と術後のどちらが良いかという問題＞

局所進行乳がんでは、術前化学療法（NACT）が標準的な治療法です。NACTの概念は、日常的な癌治療で採用されている抗腫瘍薬戦略に新たに加わったものです。NACTは、腫瘍の大きさ（特に2cm以上）を小さくすることで切除率を高め、乳房温存手術を可能にすること、微小転移を早期に制御すること、生体内での腫瘍の化学療法感受性や抵抗性を調べること、などの重要かつユニークな目的を持っています。NACTに対する反応は、長期的な反応の予測因子であり、5～10年の追跡調査で結果が得られる術後療法の研究とは異なり、短期間の追跡調査で予後の情報が得られます。NACTの欠点は、この治療法で腫瘍が進行した患者が外科手術が遅れるという問題です。

＜続く＞

Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress.　Yin L, Duan JJ, Bian XW, Yu SC.　Breast Cancer Res. 2020 Jun 9;22(1):61. doi: 10.1186/s13058-020-01296-5.　PMID: 32517735

The Okura Tokyo　2021年8月

The Okura Tokyo 9PM August 2021

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