トリプルネガティブ乳がんについて Q and A
トリプルネガティブ乳がんについてのご質問は下記（虎の門病院公式サイトの診療相談フォーム)からどうぞ。診断、治療など医学的な内容のご相談も可能です。
Q: トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の最新の術前・術後化学療法について教えてください
A: 国際的に最も参照されている治療ガイドラインの一つであるNCCNガイドラインによれば、HER2陰性乳がんの望ましい治療法として以下が記載されています。
■Dose-dense AC →2週毎パクリタキセル
■Dose-dense AC →毎週パクリタキセル
■TC（ドセタキセル＋シクロホスファミド）
■もしgermline BRCA1/2に変異があればオラパリブ（日本は2022年秋に認可？）の適応
■高リスクのTNBC 術前キートルーダ＋カルボプラチン＋パクリタキセル→術前キートルーダ＋AC（またはEC）→術後キートルーダ（日本は2022年秋に認可？）
■TNBCで術前療法ACTベースの化学療法で腫瘍の遺残あり→ゼローダ内服を追加
比較的低リスクのTNBCにはTC療法ｘ４サイクル、再発の中リスク以上のTNBCにはDose-dense AC →毎週パクリタキセル（2週毎パクリタキセル）が現在用いられており、2022年秋以降にキートルーダ、オラパリブが周術期乳がんに承認（保険適応）されれば、これらが治療に組み込まれることになると思います。現在（2022年4月）に治療を始めた方には、術後の補助療法の段階で、これらの治療が追加されるかもしれません。
Q: トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の特徴、共通点について教えてください
A:トリプルネガティブ乳がんの3つの共通点について
１）トリプルネガティブ乳がんは、他のタイプの乳がんに比べて進行が速く、予後が悪いと考えられています。これは、トリプルネガティブ乳がんを治療する標的薬が少ないことも大きく関与しています。トリプルネガティブ乳がんは、乳房以外にも広がりやすく、治療後に再発する可能性が高いことがこれまでの研究で示されています。
２）また、他のタイプの乳がんよりも悪性度（グレード）が高い傾向にあります。グレードが高いほど、がん細胞の外観や増殖パターンが、正常で健康な乳腺細胞に似ていないことを意味します。トリプルネガティブ乳がんのグレードは、多くの場合３段階のうちのグレード3です。
３）また、”基底細胞様 “と呼ばれる細胞タイプであることが多いことが知られています。”基底細胞様 “とは、乳管に並ぶ基底細胞に似た細胞であることを意味します。基底細胞様乳がんは、トリプルネガティブ乳がんと同様に、より攻撃的で悪性度の高いがんになる傾向があります。基底細胞様乳がんの多くがトリプルネガティブであり、トリプルネガティブ乳がんの多くが基底細胞様乳がんです。
トリプルネガティブ乳がん
Q: 私はトリプルネガティブ乳がん（TNBC）と診断され、1人の医師からは用量の多い化学療法を勧められ、もう1人の医師からはACと呼ばれるレジメンで治療可能との説明を受けました。このため少し混乱しています。先生の病院では、どのような治療が推奨されていますか？また、ステージⅡの乳がんの治療に用量の多い化学療法は有効でしょうか？
A: 一般的にトリプルネガティブ乳がん（TNBC）と呼ばれるHER2陰性、ER陰性、PR陰性の乳がん患者さんの場合（2021年現在）化学療法が全身治療の中心となります。このタイプの乳がんに対する理解を深め、よりターゲットを絞った他の治療法を研究することは、この分野の多くの人々にとって最優先事項です。ステージⅡのTNBC患者で、心臓やその他の深刻な健康問題がない場合、高用量設定されたドキソルビシン/シクロホスファミド（2週毎）にパクリタキセルを投与するレジメン、すなわちddAC-Tが標準的な治療法です。あなたの状況や選択肢について、担当医とよく話し合うことが重要です。
Q: 他の乳がんといろいろな面で違うと伺いました。何か再発のパターンに特徴があるのでしょうか？
トリプルネガティブ乳がんは、独特の病理学的、分子生物学的、臨床的な特徴を持つ乳がんです。人種の面では若い黒人女性に多く発症し、再発までの期間が短いことが知られています。転移・再発の部位としては、肺が最も多く、次いで脳、骨、肝臓の順で転移が多いと言われています。適切な局所治療がされていれば、領域リンパ節の再発は比較的少ないと言われています。
Q: トリプルネガティブ乳がんについていろいろ教えてください（雑学的な知識で構いません）
トリプルネガティブ乳がん（TNBC）とは、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体の発現も、ヒト上皮成長因子受容体（HER）の過剰発現や増幅も認められない乳がんで、乳がんの約15％を占めます。TNBCは、疾患経過の早期に転移することが多く、予後の悪い内臓や中枢神経系への転移が発生しやすい傾向にあります。BRCA遺伝子の病的変異はTNBC患者の約20％に認められます。TNBCは、アジア人や非ヒスパニック系の白人女性よりも、黒人やヒスパニック系の女性に多く発症していることが知られています。
遺伝子発現解析を用いて、腫瘍に特異的な4つのTNBCサブタイプが同定されています。すなわち、2つの基底様サブタイプ（BL1、BL2）、腫瘍浸潤リンパ球と腫瘍関連間葉系細胞を特徴とするサブタイプ（M）、アンドロゲン受容体（LAR）を介して制御されていると考えられるルミナルサブタイプです。中でもBL1-TNBCが最も多く、TNBC患者の約35％を占めます。これらのTNBCサブタイプは、診断時の年齢、悪性度、局所および遠隔の病勢進行、病理組織学的所見の違いに加えて、利用可能な治療法への反応にも関連しています。例えば、BL1サブタイプの患者さんは、BL2サブタイプやLARサブタイプの患者さんと比較して、同様のネオアジュバント化学療法による病理学的完全奏効率が高いことが示されています。LAR-TNBCサブタイプは、4つのサブタイプの中で最も少ないサブタイプですが、診断時に閉経後であった女性TNBC患者に最も多く見られます。
Atezolizumabとnab-パクリタキセルの併用療法は、腫瘍がPD-L1を発現している切除不能な局所進行性または転移性TNBC患者に使用することができます。サシツズマブ・ゴビテカンは、転移性疾患に対して2種類以上の前治療を受けたことのある患者の転移性TNBCの治療に適応されます。BRCA遺伝子変異を有する転移性TNBC患者は、ドセタキセルよりもカルボプラチンを用いた治療に反応する可能性が高いという研究結果が示されています。PARP阻害剤は、BRCA遺伝子変異を有する進行性TNBC患者において明確な効果を示します。
早期で切除可能なTNBCや化学療法に感受性の高い他の乳癌の患者には、ネオアジュバントアプローチが望ましいと考えられています。術前化学療法にカルボプラチンを追加することで、早期TNBC患者の病理学的完全奏効を改善することが示されています。しかし、アジュバントにおけるTNBCへの白金製剤（シスプラチンおよびカルボプラチン）の使用に関するデータは不足しており、したがって、この設定では白金製剤を推奨することはできません。白金製剤は、生殖細胞系BRCA 1/2遺伝子変異を有する再発またはステージIVのTNBC患者の治療に推奨されます。再発のファーストライン治療で免疫チェックポイント阻害剤と化学療法を併用すると、高い奏効率が得られます。
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